Beliau lahir dan dibesarkan di selatan keraton Yogyakarta. Ketika Pastor Djajasepoetra pada tanggal 18 Februari 1953 dipilih oleh Sri Paus menjadi Vikaris Apostolik Jakarta, beliau menjabat sebagai rektor dari Kolose Santo Ignatius di Yogyakarta. Sebagai imam muda, beliau berkarya di gereja Kota Baru dan Pugeran Yogyakarta, lalu selama dua tahun meringkuk dalam tahanan Jepang di Cipinang Jakarta dan Sukamiskin Bandung. Keluar dari penjara, pelbagai tugas dalam masa yang sulit itu ditumpuk-tumpuk di pundaknya : rektor Kolsani dan Seminari Agung, wakil pimpinan sarikat Yesus dan provikaris dlam wilayah Republik Indonesia yang masih dikepung oleh tentara Belanda. Mgr Adrianus Djajasepoetra ditahbiskan menjadi uskup pada tanggal 23 April 1953 oleh Duta Vatikan Mgr De Jonghe D'Ardoye, dengan bantuan Mgr Soegijapranata dari Semarang dan Mgr Arntz dari Bandung

Peristiwa penting selama periode ini adalah masuknya Kabupaten Bogor ke dalam Prefektur Apostolik Sukabumi dan wilayahnya ditingkatkan menjadi Keuskupan Agung Jakarta pada 3 Januari 1961.

Kondisi sosial politik yang terjadi di Indonesia memberi dampak dalam kepemimpinannya. Dengan gigih uskup Djasepoetra menentang intrik-intrik yang terjadi pada demokrasi terpimpin. Sementara itu, di dalam Gereja terjadi perubahan besar dengan adanya Konsili Vatikan II (1962-1965) yang mulai mengubah dan memperbaharui banyak hal dalam tubuh Gereja.

Ketika Mgr Djajasepoetra mencapai usia 76 tahun, beliau mohon kepada Sri Paus agar dibebastugaskan dari jabatannya sebagai Uskup Agung Jakarta. Beliau kemudian tinggal di Giri Sonta - Jawa Tengah.